Доктор Хаус (в исполнении английского актёра Хью Лори, получившего за эту роль «Золотой Глобус» в 2006 и 2007 годах) — блестящий специалист в области заболеваний почек (нефрология) и инфекционных болезней, но из-за некоторых особенностей его характера его нельзя назвать любимцем пациентов и коллег — он замкнут, резок и циничен, склонен к мизантропии и бунтарству. Он не обременяет себя соблюдением правил хорошего тона и временами кажется, что он полностью лишён чувства сострадания (что, впрочем, неверно). Лучше всего говорит о жизненной позиции Хауса цитата доктора Формана: «Он не нарушает правила, он их игнорирует»; а так же его любимое утверждение — «Все лгут». Как ни странно, именно этот подход нередко помогает ему разобраться в самых сложных и невероятных случаях, а значит спасти жизнь ещё одному пациенту.

Хаус часто выражает глубокое и укоренившееся разочарование в людях, но, возможно, его язвительность объясняется хронической болью в ноге (инфаркт четырёхглавой мышцы правого бедра), из-за чего он ходит с тростью. Хаус постоянно принимает викодин от боли в ноге (и имеет зависимость от него), а также когда какое-то дело утомляет или раздражает его.

Большинство эпизодов начинаются вне стен Принстон-Плейнсборо (англ. Princeton-Plainsboro), клинической больницы, где работает Хаус. В начале эпизода, как правило, показаны события, которые предшествуют проявлению симптомов у пациента недели. На протяжении эпизода команда врачей пытается определить болезнь, вызывающую эти симптомы. Команда приходит к диагнозу, используя метод дифференциальной диагностики, при этом Хаус руководит обсуждением.

Часто болезнь невозможно сразу определить, потому что пациент солгал о симптомах и обстоятельствах, например, романе на стороне, приведших к неизвестной болезни, о работе, вызвавшей болезнь и т. д., хотя пациент, как правило, не осознает важности утаённой информации. В связи с этим Хаус часто ворчит: «Все лгут» или заявляет: «Пациент лжёт» в процессе обсуждения.

Нежелание Хауса выполнять обязательства по работе в клинике — частый дополнительный сюжет сериала. В клинике Хаус работает с пациентами в своей обычной эксцентричной и остроумной манере, часто предлагая нетрадиционные методы лечения и удивляя пациентов быстрыми и точными диагнозами после того, как он, казалось, практически не обращал на них внимания. Пациенты из клиники часто становятся мишенями фирменной иронии и остроумия Хауса.

Кроме интересных медицинских случаев (которые в зависимости от конкретного случая имеют более или менее реальную медицинскую подоплёку), в сериале раскрываются отношения Хауса со своими коллегами и друзьями. Со своей своеобразной жизненной философией и противоречивым обаянием, он любит испытывать людей и наблюдать за ними. Но люди, в свою очередь, тоже влияют на характер Хауса, и как он, противопоставляющий себя окружающим, так и они открывают при этом взаимодействии что-то новое для себя.

Технический консультант сериала, доктор Лиза Сандерс, известна своей медицинской колонкой в газете «Нью-Йорк таймс». Именно статьи Лизы навели Пола Аттаназио, одного из исполнительных продюсеров сериала, на идею сериала о медицинском расследовании.[1]

Не смотря на то, что медицина является важной частью сериала, действие обычно фокусируется именно на детективном расследовании. В частности, на практикуемом доктором Хаусом незаконном проникновении в дома пациентов в поисках улик, которые могут помочь поставить диагноз. Обычно поиском улик занимаются врачи, работающие под руководством Хауса, а иногда и сам Хаус.

В начале некоторых серий можно увидеть нескольких персонажей, медицинские симптомы которых говорят о том, что возможно им суждено стать пациентами доктора Хауса. И обычно серьёзно болен оказывается тот персонаж, симптомы которого на первый взгляд казались незначительными.

Как и в любом другом медицинском сериале, в «Докторе Хаусе» можно заметить висящие вверх ногами рентгеновские снимки, непонятные записи на бланках рецептов, ошибки в медицинских терминах и даже такую странную вещь, как бактериальный вагиноз во рту.[2] Работающие в диагностическом отделении врачи обычно сами проводят лабораторные тесты, требующие специального образования, диагностические операции и даже вскрытия, а также с лёгкостью обращаются с абсолютно любым диагностическим оборудованием, что далеко от реальности, но идёт на пользу зрелищности сериала.

Большинство диагнозов, поставленных командой Хауса, связаны с инфекционными, аутоиммунными, неврологическими заболеваниями или заболеваниями печени, т.е. в основном связаны со специализацией врачей, работающих в отделении диагностической медицины.

Одно из аутоиммунных заболеваний, волчанка, стало своеобразным рефреном сериала. Почти в каждом эпизоде волчанка упоминается как один из предполагаемых диагнозов, вероятно, из-за большого числа противоречивых симптомов, характерных для этой болезни. В DVD-издание второго сезона сериала даже был включен сюжет под названием It Could Be Lupus…, смонтированный из сцен, в которых различные врачи (в основном доктор Кэмерон) озвучивают предположение о волчанке. В одном из эпизодов можно узнать, что Хаус прячет запас викодина в книге, посвященной волчанке, оправдывая это тем, что книгой никто не пользуется. В эпизоде «Лучше тебе не знать» наконец-то появляется пациент, больной волчанкой, и Хаус восклицает: «Неужели это волчанка?! Мои мечты сбылись!».